雙抗藥物空間幾何？

 

      受益于雙抗藥物逐漸擴(kuò)大的適應(yīng)癥范圍、良好的臨床優(yōu)效性及安全性，雙抗藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張。2021年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模接近40億美元；隨著雙抗藥物獲批上市進(jìn)程持續(xù)加快，預(yù)計(jì)2030年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)807億美元，2022至2030年平均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)39.6%。我國(guó)雙抗藥物開發(fā)起步相對(duì)較晚，截至2022年9月12日僅三款雙抗藥物在中國(guó)獲批上市，2021年國(guó)內(nèi)雙抗市場(chǎng)規(guī)模約5000萬(wàn)美元。隨著未來(lái)雙抗技術(shù)平臺(tái)日益成熟，獲批藥物種類增多，預(yù)計(jì)我國(guó)雙抗市場(chǎng)規(guī)模也將高速擴(kuò)張，到2030年有望達(dá)108億美元，2022至2030年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)81.7%。

 

      雙抗藥物的機(jī)制創(chuàng)新和代表藥物？

 

      雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)指能夠同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)抗原或抗原表位的人工抗體，根據(jù)其能夠同時(shí)結(jié)合兩種不同靶點(diǎn)的性質(zhì)實(shí)現(xiàn)同時(shí)阻斷兩個(gè)抗原/表位介導(dǎo)的生物功能，或?qū)⒈磉_(dá)兩種抗原的細(xì)胞拉近，從而增強(qiáng)兩者相互作用。從作用機(jī)制來(lái)看，雙抗主要包括細(xì)胞橋接、受體交聯(lián)、輔助因子模擬、背負(fù)式運(yùn)輸?shù)阮愋汀Ｆ渲行��?yīng)T細(xì)胞重定向機(jī)制的雙抗在研項(xiàng)目最多，需通過多種抗體工程改造優(yōu)化其安全性等特性。我國(guó)企業(yè)在PD-1等免疫細(xì)胞靶點(diǎn)的雙抗領(lǐng)域布局較多，這類雙抗需采取適當(dāng)?shù)挠H和性設(shè)計(jì)，以優(yōu)化藥物安全性。

 

      （1）輔助因子模擬：艾美賽珠單抗分別靶向橋連凝血因子IXa和凝血因子X，從而模擬替代凝血因子VIII，不會(huì)產(chǎn)生抗FⅧ抗體，在減少副作用的同時(shí)提高了安全性，2021年全球銷售額為30.2億瑞士法郎；（2）效應(yīng)T細(xì)胞重定向：貝林妥歐單抗是全球首款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，通過特異性結(jié)合B細(xì)胞表面CD19和T細(xì)胞表面CD3，激活內(nèi)源性T細(xì)胞，使CD19陽(yáng)性的B-ALL細(xì)胞定向裂解，療效突出，快速高質(zhì)量緩解，清除微小殘留病灶，改善患者長(zhǎng)期生存；（3）雙靶點(diǎn)結(jié)合阻斷補(bǔ)償通路：c-Met與EGFR耐藥關(guān)系密切，其通過旁路激活作用促進(jìn)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)避免了EGFR-TKIs的殺傷。埃萬(wàn)妥單抗通過阻斷配體結(jié)合來(lái)破壞EGFR和MET信號(hào)的傳導(dǎo)功能，EGFR外顯子20插入突變NSCLC有了更好的用藥選擇。

 

      雙抗較ADC、CAR-T的優(yōu)勢(shì)？

 

      雙抗藥物兼具良好的療效和安全性。目前，尚無(wú)雙抗、CAR-T和ADC的頭對(duì)頭試驗(yàn)，對(duì)此，我們選取靶向BCMA的雙抗、ADC和CAR-T產(chǎn)品Cross Trial進(jìn)行對(duì)比。總的來(lái)看，BCMA CAR-T療效優(yōu)勢(shì)明顯，多款藥物ORR超過90%，但存在包括嚴(yán)重CRS和ICANs的毒性問題。BCMA ADC毒性較低，但療效與雙抗、CAR-T存在一定差距。雙抗的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間，兼具良好的療效和安全性。

 

      我國(guó)雙抗藥物研發(fā)進(jìn)展？

 

      （1）雙抗研發(fā)火熱，卡度尼利是首款上市的國(guó)產(chǎn)雙抗藥物。鑒于雙抗藥物潛在的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)雙抗藥物的研發(fā)方興未艾，國(guó)內(nèi)共有300余款雙抗在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的藥物近100款。康方生物、康寧杰瑞、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、貝達(dá)藥業(yè)、澤?制藥等深耕于雙抗賽道。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的國(guó)產(chǎn)雙抗藥物，今年有望納入醫(yī)保，百濟(jì)神州自安進(jìn)引進(jìn)的貝林妥歐單抗于2020年12月上市，目前處于三期臨床的藥物共6款，包括康方生物的AK104、AK112，康寧杰瑞的KN046和KN026，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701，百濟(jì)神州的ZW25。

 

      （2）雙抗交易活躍。自2014年首個(gè)雙抗藥物批準(zhǔn)上市以來(lái)，國(guó)內(nèi)外企業(yè)開始加速布局雙抗藥物，企業(yè)間交易頻次逐漸上升。隨著國(guó)內(nèi)藥企雙抗技術(shù)平臺(tái)的逐步完善，雙抗藥物交易持續(xù)升溫。國(guó)內(nèi)交易合作的數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)以及向海外跨國(guó)藥企授權(quán)數(shù)量不斷提升，國(guó)內(nèi)龍頭企業(yè)的技術(shù)平臺(tái)及在研管線逐步接近全球先進(jìn)水平。2021年，國(guó)產(chǎn)雙抗領(lǐng)域發(fā)生7款合作或交易事件，數(shù)量達(dá)到新高。

 

      （3）研發(fā)格局相對(duì)溫和。已上市和在研雙抗藥物中，腫瘤適應(yīng)癥占多數(shù)，共627款，約占所有雙抗藥物數(shù)量的86.7%；排名第二的適應(yīng)癥為血液病，共151款，約占所有雙抗藥物數(shù)量的20.89%。就靶點(diǎn)而言，全球靶向CD3/CD20的藥物共21個(gè)，靶向CD3/BCMA的藥物共17個(gè)，尚未出現(xiàn)超百款在研的殘酷競(jìng)爭(zhēng)格局。而國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的雙抗藥物靶點(diǎn)主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-β等，研發(fā)格局較為溫和。

 

      雙抗藥物的投資邏輯？

 

      雙抗藥物作為創(chuàng)新藥領(lǐng)域的弄潮兒，以其優(yōu)異的療效吸引廣大投資者的關(guān)注。對(duì)于雙抗藥物的投資，我們建議把握三個(gè)維度，包括研發(fā)、商業(yè)化和出海邏輯。

 

      （1）研發(fā)：一方面，雙抗藥物優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)的披露有望推動(dòng)股票價(jià)格快速攀升，建議把握全球腫瘤大會(huì)的投資機(jī)會(huì)，如ASCO、CSCO、ESMO、SABCS等。另一方面，雙抗藥物重要的臨床進(jìn)展有望成為股價(jià)的催化劑，如遞交NDA及獲批上市等，康方生物的卡度尼利已率先上市。

 

      （2）商業(yè)化：長(zhǎng)期來(lái)看，考核藥品成功的關(guān)鍵在于藥物的放量。建議從兩個(gè)維度把握雙抗藥物商業(yè)化的考量，一是商業(yè)化超預(yù)期，雙抗藥物憑借潛在的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，有望替代傳統(tǒng)單抗和小分子藥物；二是雙抗藥物以合適的價(jià)格納入醫(yī)保，開辟院內(nèi)市場(chǎng)，拓寬銷售渠道。

 

      （3）出海：近年雙抗藥物交易持續(xù)升溫，國(guó)內(nèi)外企業(yè)加速布局雙抗藥物，企業(yè)間交易頻次逐漸上升。我們認(rèn)為，雙抗藥物的自主出海和License out有望加速行業(yè)發(fā)展，并成為股價(jià)的重要催化劑。

 

      風(fēng)險(xiǎn)提示：創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性、研發(fā)進(jìn)展不及預(yù)期、商業(yè)化進(jìn)展不及預(yù)期、藥品降價(jià)風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)藥行業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)等。